La Universidad de Panamá fue creada mediante Decreto Presidencial de Harmodio Arias Madrid, del 29 de mayo de 1935. Fue inaugurada el 7 de octubre de ese mismo año e inició clases al día siguiente con una matrícula de 175 estudiantes en las carreras de Educación, Comercio, Ciencias Naturales, Farmacia, Pre Ingeniería y Derecho.
La Universidad empezó a funcionar en el turno nocturno en uno de los pabellones del Instituto Nacional.
Bajo la administración del presidente Enrique A. Jiménez, el gobierno compró alrededor de 60 hectáreas en el barrio El Cangrejo, las cuales destinó para la construcción de un campus universitario y la Escuela de Artes y Oficios, "Melchor Lasso De La Vega".
La primera piedra de la Universidad fue colocada el 2 de octubre de 1947 y el 9 de octubre el presidente Enrique A. Jiménez y el primer rector de la Universidad de Panamá, Octavio Méndez Pereira decidieron trasladar el monumento a Miguel de Cervantes Saavedra de la Plaza de Cervantes, luego Plaza Porras, al nuevo Campus, a un costado de lo que sería el edificio de Biblioteca y Administración.
Se llevó a cabo un concurso para el plan maestro del campus y la firma de arquitectos de Ricardo J. Bermúdez, Octavio Méndez Guardia y Guillermo De Roux ganó el mismo, diseñó los primeros edificios. Las obras fueron dirigidas por el ingeniero Alberto De Saint Malo, quien era el decano de la Facultad de Ingeniería y Arquitectura. Las obras comenzaron en enero de 1948 y el 29 de mayo de 1950 se iniciaron clases con los primeros cuatro edificios: Administración y Biblioteca, Humanidades, Ingeniería y Arquitectura y Laboratorio de Ciencias.
Con motivo del Cincuentenario de la República, el rector Octavio Méndez Pereira inauguró oficialmente el Campus el 1 de noviembre de 1953.
Los trabajos de construcción de aceras, marquesinas y edificios continuaron y para el año 1960 ya se contaba con 11 edificios adicionales, entre ellos los de Bioquímica, Farmacia y Administración Pública y Comercio. En la siguiente década 1960-1970 el Campus ganó 15 edificios, entre ellos Odontología y Derecho y se construyó el Centro Experimental de Investigaciones Agropecuarias en Tocumen.
En la década de 1970-1980 se construyeron 17 edificios (Biología, Laboratorio Especializado de Análisis, Arquitectura, Ingeniería, otro de Humanidades, Biblioteca Interamericana Simón Bolívar y Facilidades Estudiantiles) y se compraron los edificios del DEXA y el Canal Once. A finales de 1979 la Universidad de Panamá recibió las instalaciones del Colegio Secundario de Rainbow City en Colón donde empieza a funcionar el Centro Regional Universitario de Colón. En 1972 el Ministerio de Educación y la AID firmaron un préstamo para la construcción de los primeros Centros Regionales Universitarios de Chiriquí y Veraguas. En la siguiente década se contruyeron los Centros Regionales de Azuero y Coclé y la Facultad de Ciencias Agropecuarias en Chiriquí y varios edificios para los Centros Regionales Universitarios de Veraguas y Chiriquí.
En la década entre 1990 y 2000 se construyó el Centro Regional de Panamá Oeste y 4 edificios de investigación en el Campus. En el año 1999 la Autoridad de la Región Interoceánica le traspasó a la Universidad de Panamá las instalaciones del Colegio Secundario de Curundu, hoy Campus universitario Harmodio Arias Madrid y el Hospital Veterinario de Corozal. Durante esta época el Campus aumentó su infraestructura en 19 edificios más, incluyendo la compra de los edificios del COIF, Hispania Noriega y la Fundación Universidad de Panamá. En este período se construyó el Centro Regional Universitario de Bocas del Toro, la Extensión Docente de Chepo y Darién y las Universidades Populares de Azuero y Coclé, hoy Universiades del Trabajo y La Tercera Edad.
